Thursday June 18th 2020

Tags

Category

Genetisch onderzoek bij verschillende mensen met een ontwikkelings- en epileptische hersenaandoening wijzen op de betrokkenheid van een welbepaald ionenkanaal, een eiwit dat in het membraan van onze cellen een doorgang vormt voor geladen moleculen. Onderzoekers hebben nu opgehelderd dat twee onafhankelijke genetische wijzingen dit ionenkanaal overactief en overgevoelig maken. Het is een belangrijke stap in het ontrafelen van de oorzaak van de symptomen bij patiënten.

Ontwikkelings- en epileptische encefalopathieën zijn een groep van aandoeningen die gepaard gaan met epileptische aanvallen en een verstandelijke beperking. Genetische analyse wees op de betrokkenheid van een ionenkanaal genaamd TRPM3. Ionenkanalen zijn eiwitten die zich in het celmembraan bevinden en als kanaaltjes fungeren voor welbepaalde geladen moleculen. Zo kunnen ze, wanneer ze openen, een elektrisch signaal veroorzaken in de cel. TRPM3 wordt geactiveerd door warmte en bepaalde boodschapperstoffen in de hersenen, en speelt een rol bij het gewaar worden van gevaarlijke warmte (bijvoorbeeld als we ons verbranden) maar ook van pijn bij ontstekingen. 

"Bij negen personen met een diagnose van ontwikkelings- en epileptische encefalopathie werden na DNA-analyse twee fouten teruggevonden in het gen voor het ionenkanaal TRPM3", legt Prof. Thomas Voets (VIB-KU Leuven) uit. Hij is gespecialiseerd in onderzoek naar ionenkanalen en hun rol in de detectie van pijn en hitte. "Het was nog steeds een raadsel hoe de twee genetische wijzigingen de werking van het ionenkanaal beïnvloedden, en daardoor intellectuele achterstand en epileptische aanvallen konden veroorzaken."

Een overactief kanaal

Samen met Prof. Joris Vriens (KU Leuven) en hun team van het Laboratorium voor Ionenkanaalonderzoek konden de wetenschappers aantonen dat de genetische wijzigingen inderdaad de activering van het TRPM3-kanaal beïnvloeden.

“Naast de epileptische aanvallen en de verstandelijke beperking, bleek dat een aantal patiënten een abnormale gevoeligheid aan hitte en pijn hadden. Dit was al een eerste hint dat de functie van het betrokken ionenkanaal veranderd was,” zegt Vriens.

De wetenschappers toonden aan dat deze twee genetische wijzigingen inderdaad een aanzienlijke toename in kanaalactiviteit veroorzaakten, zowel met als zonder stimulatie. Eén van de twee wijzigingen zorgde er zelfs voor dat het kanaal minder gevoeligheid werd voor een anti-epileptisch geneesmiddel.

Voets: “De twee onafhankelijke wijzigingen in het TRPM3-gen veranderen de werking van het ionenkanaal. Hoewel de individuele effecten van de genetische wijzigingen verschillen, kunnen we zeggen dat ze alle twee de activiteit versterken en verhogen.”

”Deze twee mutaties bevestigen ook voor het eerst onze hypothese dat TRPM3 een belangrijke pijnreceptor is bij mensen,” aldus Vriens. “Deze verhoogde kanaalactiviteit ligt mogelijk aan de basis van de epileptische aanvallen en neurologische symptomen die de patiënten ervaren.”

Publicatie

Gain of channel function and modified gating properties in TRPM3 mutants causing intellectual disability and epilepsy, Van Hoeymissen, Held et al. eLife 2020 

 

Vragen

Een doorbraak in onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het ontwikkelingstraject neemt nog jaren in beslag. Dit kan veel vragen oproepen. Daarom vragen we u om in uw reportage of artikel te verwijzen naar het e-mailadres dat VIB hiervoor ter beschikking stelt. Iedereen kan er met vragen omtrent dit en ander medisch gericht onderzoek terecht: patienteninfo@vib.be